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革兰阳性球菌感染抗菌治疗进展




  六、酮内酯类(Ketolides)
  酮内酯类由大环内酯类衍生而来,基本结构为红霉素A(erythromycin A)的3-克拉定糖(cladinose)为羰基基团(car-bonyl group)所取代,也有称为酮基大环内酯类者。目前有两个品种已进入临床试验阶段,即telithromycin(HMR3647,RU66647CP 606786)和ABT 773。由于结构的改变该类药物抗菌作用增强[26~27],尤其对呼吸道感染病原菌耐药者抗菌活性明显增高。酮内酯类对肺炎链球菌、A组、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌均具高度抗菌活性,包括上述细菌对红霉素耐药者,青霉素不敏感肺炎链球菌(PISP PRSP)仍对该类药物呈现高度敏感,优于所有大环内酯类、克林霉素和青霉素类。酮内酯类对甲氧西林敏感葡萄球菌具高度抗菌活性,但对甲氧西林耐药者则作用差;万古霉素敏感的粪肠球菌对该类药均敏感,但万古霉素耐药者(VRE)对其呈耐药,屎肠球菌多呈耐药。酮内酯类对莫拉菌属、奈瑟菌属具良好抗菌作用,对流感嗜血杆菌也具抗菌活性,对军团菌、肺炎衣原体的作用与红霉素相仿或略优。对消化链球菌等厌氧菌亦有作用。ABT 773的抗菌活性略强于telithromycin,约为后者的2~3倍。
  Telithromycin口服后在人体内迅速被吸收[28],单剂空腹口服800mg后,血药峰浓度(Cmax)为1.44mg/L,消除半衰期9.7~10.6h,该药在体内代谢,主要代谢物有4种。telithromycin主要自粪中排出,测定其具放射活性药物,粪中为75.6%,尿中仅17.4%。以原形药自粪中排出者占给药量的20.2%,尿中排出11.8%。进餐对其口服吸收影响不大,在体内组织体液中广泛分布,细胞内药物浓度远高于细胞外。ABT 773的I期临床试验结果显示[29]健康受试者对口服递增剂量100~1200mg耐受良好,仅有轻至中度胃肠道反应,消除半衰期3.6~6.7h C max与剂量呈比例上升,而药时曲线下面积(AUC)有随剂量、高于其比例增高趋势。在telithromycin III期临床试验中[30~32],以该药800mg qd疗程7~10d治疗社区获得性肺炎(CAP)775例,临床治愈及细菌(肺炎链球菌)清除均为90%,该系列中并有4.6% 患者伴肺炎链球菌菌血症,临床治愈及菌清除率均为88.5%。以该药800mg qd疗程5d治疗慢性支气管炎急性发作(AECB),成人上颌窦炎、肺炎衣原体、肺炎支原体、嗜肺军团菌所致CAP均获得良好疗效,患者亦易于耐受。
  目前尚在开发氟酮内酯类(fluoroketolides),与酮内酯类相比,前者增强了对流感嗜血杆菌和多重耐药(MLSB)肺炎链球菌的作用。

  七、β内酰胺类
  1.头孢菌素类 头孢托仑酯(cefditoren pivoxil)和头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)均为第三代口服头孢菌素,除具有对革兰阴性杆菌高度抗菌活性外,也对肺炎链球菌青霉素低度耐药者(PISP)具中等度抗菌活性,但MRS,肠球菌属细菌均对其呈现耐药[33]。
  2.青霉烯类(penems) 该类药的新品种faropenem除对肠杆菌科等革兰阴性菌有良好抗菌作用外,对肺炎链球菌,包括PISP PRSP均具高度抗菌活性,对粪肠球菌亦具抗菌作用,甲氧西林敏感葡萄球菌对其呈现敏感,甲氧西林耐药葡萄球菌则呈现耐药[34]。该药有酯化物(faropenem daloxate)。健康受试者[35]对其单剂及多剂给药(最高剂量为1.2gbid×8d)均耐受良好,消除半衰期约1h。目前在进行临床试验中。
  3.Trinems三环β内酰胺类,结构类似碳青霉烯类。sanfetrinem(GV104326)对肺炎链球菌(包括青霉素耐药者)、其他链球菌具高度抗菌活性,但对MRSA屎肠球菌抗菌作用差[36]。该药的酯化物(sanfetinem cilexetil)在临床试验中。

  八、晚霉素(evernimicin)
  属寡糖类,对葡萄球菌属、肠球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性菌,包括呈多重耐药的MRS VER PRSP均具良好抗菌作用。目前该药停留在Ⅲ期临床试验阶段。

  九、氟喹诺酮类
  新氟喹诺酮类药物曲伐沙星(trovafloxacin)、莫昔沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)等均较先前开发的该类药物增强了对需氧革兰阳性球菌的作用,如对肺炎链球菌、其他链球菌、MRS的作用,然而MRS肠球菌属等多数菌株对上述药物仍呈现耐药。sitafloxacin(DU6859a)可能是新氟喹诺酮类中目前对耐药的革兰阳性球菌,包括MRS等抗菌活性最高者。

  十、其他药物
  下列抗菌药对耐药革兰阳性球菌具较好抗菌作用,常作为重症感染时联合用药之一。由于菌株间敏感性差异大,需按药敏结果选择用药。


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