神经氨酸酶在流感病毒复制和传播中发挥重要作用，并且其活性中心的氨基酸组成高度保守，因此，以神经氨酸酶为靶点开发选择性抑制剂具有非常重要的意义。
　　最初设计的Neu5Ac2en是神经氨酸的脱水衍生物，它从分子构象上模拟了NA催化反应过程中的作用物过渡态，因此，可以与神经氨酸酶结合并抑制其酶活性。后来，为了增强Neu5Ac2en和酶活性中心的相互作用，研究人员对Neu5Ac2en的结构进行了改造：首先以胍基取代4位碳原子上的羟基，得到扎那米韦（Zanamivir，GG167，Relenza）；然后应用一个环己烷及用亲脂性侧链取代极性丙三醇，得到奥塞米韦（Oseltamivir, GS4104，Tamiflu）。目前，扎那米韦和奥塞米韦是在美国仅有的获批准上市的神经氨酸酶抑制剂。另外，带有一个胍基基团和亲脂性侧链的环戊烷衍生物RWJ270201（BCX－1812）正处于Ⅱ期临床试验阶段。研究发现它对于扎那米韦和奥塞米韦已产生耐药性的甲型和乙型流感变异体有抑制作用，有望成为第三个获准上市的神经氨酸酶抑制。
　　神经氨酸酶抑制剂对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。它能够与病毒的神经氨酸酶特异性结合，阻断该酶的活性，使病毒不能轻易地从感染细胞表面释放，促进病毒凝集，阻止病毒进一步扩散，从而发挥抗流感的作用。最近的一些临床试验结果表明，与安慰剂相比，扎那米韦和奥塞米韦可使流感急性症状的持续时间缩短1～2.5天，并发症发生率降低50%～70％，使患者提前1～3天恢复正常活动能力。并且，多数试验显示，发病后越早给药，治疗效果越明显。
　　与离子通道阻断剂相类似，由于神经氨酸酶抑制剂的广泛应用，使得流感病毒产生一定的耐药性。体外实验结果表明，NA和HA均能影响病毒对此类药物的敏感性。病毒NA主要通过其活性位点中单个氨基酸残基的改变产生耐药而HA则通过其受体结合位点处氨基酸的组成，寡糖链的位置和数量等因素的改变来影响病毒的易感性。由于病毒耐药机制的复杂性和实验条件的限制，对于这方面的研究还有待深入。
　　三、以血凝素为靶点的抗流感药物
　　HA是位于流感病毒表面的一个重要糖蛋白，在转录后首先表达为无活性的前提HAO，然后经过蛋白酶催化水解为两个活性的多肽亚单位HA1和HA2。实验证实，HA1介导病毒与感染细胞受体上唾液酸之间的吸附作用；HA2引导病毒包膜和核内体膜的融合。目前，以HA1和HA2为靶点，已经发现了一些有抗流感病毒活性的化合物。
　　流感病毒吸附抑制剂 已知流感病毒HA1链远端球状头部上的抗原表位可以识别和多价结合细胞表面受体上的唾液酸，介导病毒的吸附。唾液酸类似物可以诱使HA1链上的受体结合位点与之结合，从而干扰或阻断病毒的吸附作用。研究表明，单价的唾液酸类似物不能有效地与靶细胞上的多价受体进行结合，因此，为了提高抗病毒作用，通过多种方法设计合成了二价和多价唾液酸类似物（包括唾液酸糖苷脂质体、唾液酸糖苷多聚体和树突状唾液酸类似物）。Reuter等对多价唾液酸类似物研究表明，结构和形状对此类药物的作用效果有明显影响。他们对线形、球性和树突状等几种不同形状的多聚物分别进行了抗流感病毒体外实验，结果显示，树突状唾液酸类似物的作用效果最佳，并且，在治疗水平上无细胞毒性作用。笔者通过制备金丝桃素蛋白复合物，体内外对H5N1及H7N1病毒有较好的抑制作用，其机理主要是干扰病毒与细胞的吸附。
　　细胞一病毒膜融合抑制剂 流感病毒与核内体膜发生融合是病毒基因组进入细胞并进行复制的关键步骤。研究表明，流感病毒HA2链在核内体pH降至5左右时发生构象变化，N端的融合肽暴露并插入核内体膜中，引起两者膜融合。目前文献报道的流感病毒膜融合抑制剂多数是通过抑制pH诱导的HA构象发生变化发挥抗病毒作用，其中代表性药物是Stachyflin。体外实验证实，此化合物能够稳定HA在中性pH条件下的构象。另外Stachyflin只对流感病毒H1和H2两个亚型有效，而对H3和B型流感病毒无抑制作用，具有亚型特异性。
　　四、反义寡核苷酸
　　反义寡核苷酸（ODN）作为一种研究工具，已经被广泛应用于特异性抑制基因表达，并作为潜在的治疗药物在艾滋病、癌症、流感、单纯疱症以及其他疾病中占有重要的地位。在应用ODN对流感病毒基因中的4个不同基因PB1、PB2、PA和NP进行抑制的研究发现：脂质体包裹的硫代磷酸脂类反义寡核苷酸（S－ODN）对PB2的起始密码子AUG有较高的抑制作用，而对PB1的抑制作用相对较弱；脂质体包裹的硫代磷酸脂类反义寡核苷酸比自由寡核苷酸显示了更高的抑制活性和序列特异性。另外，将病毒PB2一AUG和PA－AUG的两种S－ODN静脉注射给甲型流感病毒感染的小鼠，结果显示，流感病毒PB2－AUG的一段寡核苷酸显著的延长了小鼠的平均存活时间，提高了存活率，并具有剂量依赖性。这是第一次在体内实验中应用ODN治疗流感获得成功，为ODN在流感治疗中应用带来了新的希望。