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一种动物专用解热镇痛抗炎药——氟尼辛葡甲胺


氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)是一种有效的非麻醉、非类固醇类的止痛剂(NSAID’、S),最早由Doran;Henry等人于1996年研制生产(U.S.P NO.5484931),美国先灵葆雅公司将其做成注射液 (商品名为Banamine),用于动物疾病的治疗。由于其疗效好、毒性低,在欧美等国家应用广泛,并于2004年10月被FDA批准用于产乳期奶牛。本文简要介绍一下该药。
1 理化性质
  氟尼辛葡甲胺的化学名称:2-[2-甲基-3?(三氟甲基)苯基]氨基]-3?吡啶羧酸复合1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇 (1∶1);分子式为C14H11F3N2O2•C7H17NO5;分子量为 491.46;熔点为137~140℃。性状为白色至类白色粉末,在水或乙醇中易溶,在氯仿中难溶。?
  2 作用机制
  已知前列腺素是个体疼痛的诱导,可通过抗前列腺素来止痛。氟尼辛葡甲胺通过抑制环氧酶而阻止前列腺素的合成,减少炎性病变介质的繁殖来发挥抗炎作用,作用迅速,一般在15 min内可减轻疼痛。它比镇痛新、哌替啶、可待因效力更高。氟尼辛在治疗马跛行和关节肿胀方面每毫克是保泰松的四倍效力。?
  3 药代动力学
  氟尼辛葡甲胺的药代动力学特征是吸收迅速、排泄快,表观分布容积好、生物利用度高。据EMEA(欧洲药物审评局)报道,给大鼠以14C标记的氟尼辛葡甲胺以10 mg/kg体重的单一剂量肌肉注射,用药后5 min、6 h两个时间点,在注射部位检测到治疗剂量的36.5%、1.8%,24 h后,血浆和组织中药物含量不到1 μg/g(除大肠及内容物外),超过90%在2天后排泄(61%在粪便中,29%在尿液中);以2.5 mg/kg体重剂量给大鼠口服,2 h后血浆中浓度为1.0~1.5 μg/ml。给犊牛以0.25 mg/kg体重的剂量(14C标记物)肌肉注射,在粪便和尿中分别观察到43%、31%,5~10 min后达到血浆峰浓度,超过90%以原形存在,约有8%和2%以原形从尿和粪便中排出,尿和粪便中包含一大型极性馏分和两个次要代谢产物,分布半衰期为0.3 h,消除半衰期为10.5 h,在72 h内,大部分药物被消除。给3头产奶母牛和3头去势公牛以2.2 mg/kg体重的剂量(14C标记物)静脉注射,每天1次,连用2天,在最后一次用药后24 h通过血样观察到约90%的放射性标记物,5 min后达到平均血浆浓度(17.1~18.3 μg/ml),2 h后衰减到0.36~0.65 μg/ml,在牛奶中放射性标记物的含量非常低:9 h后平均值为0.05~0.06 μg/ml。9头产奶母牛以2.2 mg/kg体重的剂量给药(口服、皮下注射、静脉注射方式)3天,与静脉用药比较,口服和皮下注射的生物利用度分别为53%和75%,在静脉注射3~4 h后,又出现了第2个血浆峰浓度,表明从胃肠道重吸收。以1.1 mg/kg体重的剂量给马口服,每天1次,连用5天,每天给药1~1.5 h后出现血浆峰浓度(1.5~2.6 μg/ml)。以1.1 mg/kg体重的剂量(14C标记物)给猪肌肉注射,96 h后,约57%在尿中发现,21%在粪便中,5~30 min后出现血浆峰浓度,在血浆中大部分以原形存在(55%~83%),约24%和10%分别以原形从尿和粪便中排出。仔猪一次性静脉注射14C标记物3.3 mg,16天后,平均72%、18%的放射性标记物在尿和粪便中发现,在血浆、尿和粪便中大部分以原形存在。
  给牛以2.2 mg/kg体重静脉注射14C标记物,每天一次,连用3天,最后一次用药后12 h、1天、2天在肝脏的平均浓度(μg/kg)分别为389、53、13,分析方法的检测限为8 μg/kg,3天后未检测到;给产奶母牛,以2.2 mg/kg体重(以氟尼辛计)剂量静脉注射,每天一次,连用3天,最后一次用药12 h后,总残留为26~142 μg/kg,平均值为66 μg/kg,24 h后为1~5 μg/kg;以2 mg/kg体重剂量给12头猪连续注射5天后,用HPLC法分别在治疗后1、2、14、21天检测残留物含量(检出限为:肝脏和肌肉25 μg/kg,脂肪和注射部位50 μg/kg,肾脏75 μg/kg),2天后,肝脏和肾脏残留物在检测限以下,脂肪和注射部位残留量分别为60~358 μg/kg和123~690 μg/kg,肌肉14天后平均残留浓度低于检测限,同时脂肪和注射部位分别低于78、83 μg/kg,21天后,脂肪和注射部位平均总残留浓度低于检测限。EMEA规定氟尼辛葡甲胺的休药期为4天,并报道了氟尼辛葡甲胺在牛、奶牛和猪体内各组织的最大残留限制量(MRLs),见表1。
  4 毒性
  据EMEA报道,氟尼辛葡甲胺毒性较小,急性毒性试验表明,大鼠口服、肌肉注射、静脉注射的LD50分别为170、303、111 mg/kg体重;给牛以6.6 mg/kg?体重的剂量注射氟尼辛注射液(常用剂量的3倍),无异常反应,表现良好的耐受性。另外,特殊毒性试验表明,氟尼辛葡甲胺无“三致”作用(致畸、致癌、致突变)及繁殖毒性。


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