氯氰碘柳胺钠透皮溶液的研究应用

加入收藏兽药信息 2012-07-31 [打印] 氯氰碘柳胺钠二甲基亚砜筛选丙二醇

　　透皮给药系统（ Transdermal Therapeutic System,TTS）是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。透皮溶液（Pour-on Solution，PS）是指使药物透过皮肤由毛细血管进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病作用的外用溶液剂型。与普通制剂比较，透皮溶液具有超越一般给药方法的独特优点 ,可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，并且能够维持恒定的血药浓度，减少胃肠给药的副作用，延长有效作用时间，降低药物毒性和副作用三个方面的优点，现将氯氰碘柳胺钠头皮溶液的研究应用介绍如下。

　　一、氯氰碘柳胺钠的药理作用

　　氯氰碘柳胺钠（Closantel Sodium）为抗寄生虫药物，别名为氯氰柳胺钠盐、氯氰碘柳胺钠盐，化学名称为N-{5-氯-4[（4-氯苯基）氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3，5-二碘苯甲酰钠盐。性状为浅黄色粉末、无臭。在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在水或三氯甲烷中不溶，主要用于防止牛、羊肝片吸虫、胃肠道线虫病及羊狂蝇蛆病等。本品对牛、羊片形吸虫、捻转血矛线虫以及某些节肢动物均有驱除活性。对多数胃肠道线虫、仰口线虫、食道口线虫，驱除率均超过90%。氯氰碘柳胺钠可有效驱除犬钩虫，还可预防或减少马的普通圆线虫感染。此外，该药物对一、二、三期羊鼻蝇蛆均有100%杀灭效果，对牛皮蝇三期幼虫亦有较好驱杀效果。其抗虫机制是通过增加寄生虫线粒体渗透性，对氧化磷酸化进行解偶联作用，从而发挥驱杀作用。吸收后广泛分布于全身组织，半衰期长达14.5天，并以肝脏、脂肪、肾组织中浓度最高，药物主要经粪便排出（80%），不足0.5%的药物经尿排出体外。

　　二、透皮促进剂的分类与选择

　　经皮吸收促进剂是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。目前透皮制剂中常用的经皮促进剂分为七类，分别为：表面活性剂（阳离子、阴离子等）、有机溶剂类（乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜等）、月桂氮酮类（氮酮等）、有机酸（油酸、亚油酸等）、脂肪醇（月桂醇等）、角质保湿与软化剂（尿酸、水杨酸等）、萜烯类（薄荷油、樟脑等），据文献报道透皮制剂不是某一种经皮促进剂的独立作用，都是几种经皮促进剂的协同作用。

　　表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质；有机溶剂类通过增加药物溶解性和与角质层脂质相互作用达到吸收促进作用；月桂氮酮类和有机酸作用于角质层的细胞间质的胆固醇、神经酰胺等物质，其透皮作用具有浓度依赖性，有效浓度常在1%～6%，该类药物起效慢，药物通过皮肤时滞从2~10小时不等，但一旦发生作用，则能持续多日，月桂氮酮类与其他促进剂合用效果更加；脂肪醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物溶解性。但单独使用效果不佳；萜烯类刺激皮下毛细血管的血液循环。

　　从以上内容可以看出，不同的促进剂作用机理不一同，因此透皮溶液处方筛选不能是单独促进剂的使用，而是几种促进剂的共同作用。

　　三、氯氰碘柳胺钠透皮溶液的研究应用

　　氯氰碘柳胺钠透皮溶液（Closantel Sodium Pour-on Solution）是根据主药氯氰碘柳胺钠（Closantel Sodium）性状及物理性质选择了新型的皮肤渗透促进剂氮酮、二甲基亚砜及有机溶剂乙酸乙酯、异丙醇、丙二醇、乙醇分别进行了不同加入量、溶解性、稳定性、色泽、澄清度、透皮性等的对比和处方筛选。

　　表1 处方筛选（一）

　　处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6

　　氯氰碘柳胺钠（g） 5 5 5 5 5 5

　　乙酸乙酯（ml） - 5 10 10 15 20

　　二甲基亚砜（ml） - 5 10 15 20 25

　　氮酮（ml） - 2 4 4 6 8

　　异丙醇（ml） 10 5 2 2 1 -

　　丙二醇（ml） 45 48 64 64 48 32

　　乙醇（ml） 20 20 - - - -

　　水 20 10 5 - - -

　　PEG400（g） - - - - 5 10

　　溶解性不溶解不溶解溶解溶解溶解溶解