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建立家禽药物学的必要性和思路探讨

零零社区网友  2007-07-16  互联网

近年来,家禽养殖业的发展较快。但是,随着集约化养殖的普及和禽产品与活禽流通加快,禽病的危害也日益复杂、严重。为了减少疾病给养禽业带来的损失、维护家禽健康、改善家禽生产性能、提高饲料报酬,合理使用药物已成为最主要和最直接的手段之一。但由于缺乏相应的家禽药物的药物学、临床药理学、药物代谢动力学和应用生态学等基础学科的规范和支持,药物防治的水准滞后于生产的发展。
  一 禽病防治中不合理用药现象及其危害
  1 不合理用药现象
  (1)盲目滥用药物
  家禽发病后,不经有经验的兽医诊断,仅凭感觉和药品广告,自己随意选购和使用药物。由于每种药物都有其特定的作用机理和应用范围,一种药物决不是万能的,因而常出现“药不对因”,不见起效,甚至造成严重的损失。尤其是近年来大量未经国家批准的多种生物制品以各种手段非法入市,如疫苗、粗制抗体等应用于临床,导致病原扩散、传播和疫病流行。部分化学药品和中草药制剂被肆意扩大疗效和应用范围,使药品的疗效认定和疾病的有效控制难度大大增加。
  (2)忽视疫病预防
  许多养禽户防病意识淡薄,不搞好环境卫生消毒和疫苗的预防接种,往往是家禽发病后才用药或不按养殖实际合理用药,结果严重影响了药物防治效果的正常发挥和科学评价。或者是认为只要用了药就万事大吉,不关注疫苗的保护效力、消毒效果怎样,常常出现疾病爆发。
  (3)药物剂量不当
  临床用药剂量不当最常见的是用药剂量过大和使用剂量不足。部分养禽户认为剂量越大,效果越好,因而无限制的任意加大用药剂量,结果造成用药成本增加,并易出现耐药性普遍、药物蓄积、残留甚至中毒。例如,家禽的磺胺药中毒、痢特灵中毒、抗球虫药中毒、氯霉素残留等均常有报道。此外,目前禽药市场不太规范,一些药品没有标注主要成分及其含量,养殖户贪图便宜,购买含量不足或含量为零的假劣禽药,或相同成分和含量,不同商品名称的药物重复使用,结果是“换汤不换药”。
  (4)用药疗程不当
  使用任何一种药物都需要一定的疗程。但很多养殖户(场)在用药时见好就收或用药1-2次没有明显好转就换药。由于疗程短,机体已受损伤组织的修复要有一定的过程和时间,因此治疗往往不彻底,造成疾病复发或加重。 中国兽药114网
  (5)给药方法不当
  家禽的解剖和生理特点以及药品均具有其特殊性,因而在使用方法上不能照搬家畜和人的用药方法。如:青霉素钾兑水后作自由饮服,因为青霉素水溶液的稳定性较差,在pH大于6.5时存放2小时即失效;家禽口服四环素可刺激胃肠蠕动,影响营养物质的吸收和食欲等。
  (6)配伍不合理
  一些养殖户对兽药知识了解甚少,总认为临床用药越多越有利于疾病的控制。一旦发生疾病,单纯从单一药物的作用考虑后随意配合,结果往往要么是疗效下降或无效,如青霉素与磺胺、土霉素与链霉素;要么是毒性增大,如盐霉素与莫能菌素、庆大霉素与碳酸氢钠合用等。
  (7)不合理评价药效
  药物、环境、家禽本身是影响药物作用效果的主要因素。评价药物的效果,需权衡这三者之间的关系。任何药物都有一个效应时间。只有在效应时间后,根据死亡家禽与精神沉郁家禽的增减数、家禽的采食与饮水情况等,才能对药物的疗效作出正确评价。许多养殖场(户)一味注重使用了药物就取得了防治效果,忽略影响药物效果发挥的其他许多重要因素。
  2 不合理用药的危害
  (1)疗效下降或消失
  不同性质的药物配伍使用后,由于联合应用拮抗或使药物减效的药物,可导致药物疗效下降或消失。
  (2)耐药性
  耐药性也称抗药性,是指某些药物在连续反复应用后,病原微生物对其敏感性降低。给药量不足(给药剂量减少或药物含量低)或长期使用一、二种药物,由于选择压力,会使一些病原微生物如细菌、霉形体产生耐药性。耐药性菌株的形成和增加,使许多常用药物的疗效降低或失效,从而导致各种药物临床使用寿命越来越低,可供选择的药物越来越少。大量长期使用抗感染药物,使得动物体内的细菌产生了耐药性,细菌对这些抗菌药产生耐药性后往往对医学上使用的同种或同类抗菌药也产生耐药性或交叉耐药性,而动物体内细菌产生的耐药性可能会通过R-质粒介导传递给人体。这样,就容易出现抗感染药无法控制人体相应细菌感染性疾病,后果不堪设想。因此,禁止同期使用抗菌药物于医药、兽药和禽药,建立必要的家禽专用药物;生产中禁止低剂量抗菌药物长期使用;禁止超过有效剂量使用抗菌药物;定期交替使用抗菌药物;窄谱抗菌药物能解决的疾病,最好不用广谱抗菌药。
  (3)二重感染
  长期或大剂量使用广谱抗菌药,往往使家禽体内敏感的细菌受到抑制或杀灭,而不敏感的致病菌却乘机生长繁殖,使菌群的正常平衡受到破坏,产生的感染即“二重感染”,使本来容易治疗的疾病复杂化,变得难以治疗。
  (4)不良反应
  药物在治疗家禽疾病的同时,也会给家禽带来一些毒副作用,尤其是不合理用药时表现得更为明显。特别是家禽的药物性肝损害和代谢紊乱问题日渐严重,营养代谢性疾病、药物中毒性疾病的发病率逐年增加,给养禽业造成重大的损失。中国兽药114网
  (5)药物残留
  药物在动物体内的药代动力学参数不同,在家禽或禽产品上市前要制定“禁药期”(亦称“休药期”)。目前,家禽的药物残留主要是抗菌药残留、消毒药残留、激素残留、抗虫药残留、β-兴奋剂残留。长期或大剂量使用药物可造成药物在家禽体内和禽产品中的滞留与蓄积,导致动物性食品中药物残留量增高,动物性产品被人食用后,可直接危害人的健康。如磺胺二甲嘧啶能诱发人的甲状腺癌;磺胺类、氯霉素类能破坏人的造血系统与机能;硝基咪唑及硝基呋喃类药物能引起人体细胞染色体突变和致畸胎作用;乙烯雌酚能引起女童早熟、子宫癌和男性女性化等。
  二 影响家禽用药物效果的主要因素
  1 药物的主要成分及其配伍
  药物的主要成分及其配伍决定着药物的防治效果。而目前市售禽用药物往往不标明主要成分及其含量,难以“对症下药”。有些药物同物异名、异物同名,让使用者难以区别,由此造成“乱用药”的严重后果。鉴于家禽药物的特殊性,要结合用药动物、给药途径、养殖环境、流行病学等因素,研究药物的科学配伍、合理使用,实现“对症用药”,以获得理想药物、特效药物。
  2 药物的剂型
  药物的剂型和给药途径与疗效有关,应根据家禽的种类、日龄、发病类型及程度加以选择。家禽的采食方式各异,因此药物剂型很难达到最佳合理性。通常将药物制成粉剂或液剂,按确定的浓度拌入饲料或饮水,这是内服药物的常用剂型,亦可将粉剂或水剂盛入喷雾器内产生气物,通过喷雾的形式给药。家禽用药常常是群体给药,透皮剂等几乎不适应家禽用药的需要。
  3 给药途径
  家禽药物的给药途径主要有:饲料给药、饮水给药、喷雾给药和注射给药。口服给药法直接、方便,但患病家禽食欲和饮欲下降、采食量和饮水量减少或停食,因而采食含药饲料与饮水少或根本没能采食,达不到药物防治的理想效果。喷雾给药是防治细菌性呼吸道疾病的重要方法,但药物的喷雾气体的微粒大小、呼吸道粘膜的吸收性等均可影响到药物效果的正常发挥。注射给药能较好地掌握药物浓度和剂量,但家禽发病多是群发,劳动强度较大,且因给药过程中对家禽的“抓”与“放”等,极易产生应激。
  4 药物的剂量与疗程
  家禽一般都采用“群体化”的给药方法,因此对药物的剂量制定较为粗略。通常是按投喂饲料(饮水)的总量的某一个比例添加药物,让家禽自由采食或饮用;用药的疗程也十分粗略,一般都是连用3-5天。这些药物的剂量与疗程的确定,缺乏所用药物的药效学、药物在体内的吸收、代谢、排泄等代谢动力学基本参数。只有当药物在家禽体内的病灶组织或体液中达到MIC时,敏感病原方可被抑制。根据家禽药物代谢动力学的t1/2、CL,掌握药物在体内吸收、代谢的速度,和TDM提供的药时曲线进行峰谷分析,才能确定准确的用药剂量、间期、疗程和休药期。
  5 临床给药方案制订
  制订正确的给药方案,首先要有TDM数据,并结合药物代谢动力学的原理、参数及其方程式,估算给药的适当剂量和给药间隔,以及维持药物在血液、组织或体液中的MIC。建立一般性的给药方案后,再根据具体病例、现场环境、养殖方式等修订出有针对性的具体给药方案。一个合理的给药方案应该把动物医学理论与临床实践有机结合起来加以贯彻。
  三 建立家禽药物学的思路
  1 家禽药物学亟需解决的主要技术问题
  (1)临床药效学与毒理学问题
  药物对病原菌的抑制标准,常用最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)表示;以杀灭细菌为评定标准,常用最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MB  C)表示。采用稀释法和扩散法进行药物的体外敏感试验。
  药物与毒物的区别在于所用剂量、目的、对象、途径的不同。家禽药物毒理学的目的在于阐明药理有害作用出现的模式、机制、剂量一时间一反应关系等的内在规律,以指导临床合理用药。药物的毒理试验分为急性、慢性和亚急性毒性三种。急性毒性试验以测定药物对用药动物的半数致死浓度(medianlethal concentration,SC)为内容;慢性毒性试验以测定药物对用药动物致畸、致癌、致变异的程度为内容;亚急性毒性试验以测定毒物积累水平和体内累积过程为内容。
  (2)药物代谢动力学问题
  药物代谢动力学中的生物半衰期、表现分布容积和消除率是临床药理学的三个最基本参数。药物的生物半衰期(biological halflife,t1/2)是药物自体内消除半量(或药物浓度减少50%)所需时间。它是药物动力学最基本的一个参数,对制订和调解给药方案起着重要的作用。t1/2=0.693/K(min),K=2.303S,S为直线上任意两点算出的斜率;药物的表现分布容积(apparent volume of distribution,Vd)是指某一时间(t)内的药量(Vt)除以该时间的游离药物血浆浓度(Ct),假设全部药量在体内均匀分布,达到与血浆中浓度相同时需要的体积。根据某一药物的Vd值可以推测它在体液和组织中的摄取、分布情况,Vd=Dt/Ct(ml/kg)。药物的消除率(clearance,CL)是指单位时间内药物自体内全部消除的毫升数,其数值大小与t1/2成反比。它可定量描述药物在机体内消除过程的快慢。CL=0.6936÷t1/2×Vd(ml/min/kg)。能否根据药代动力学性质对化合物进行高通量筛选,药物细胞转运的细胞机制和分子机制,药物代谢酶的遗传药理学研究,特定类别药物的吸收、转运和靶向性机制,药代动力学和药效学的相关性,家禽药代动力学、制剂生物利用度和生物等效性预测等的研究,对建立家禽药物学具有十分重要的学术意义。
  (3)TDM的检测方法
  实践证明,药物的疗效与受体血液中药物的浓度密切相关,TDM通过检测血液中药物浓度达到目的。进行TDM检测有利于调整药物剂量、制订用药方案并检验防治效果等。TDM常用的方法有:放射免疫法、酶联免疫吸附法、高效液相色谱法和微生物检验法等。
  2 禽用药物的制剂问题
  家禽自身的解剖和生理特点决定了家禽药物与兽药在剂型方面有其诸多不同的特点。如缓释给药系统的处方组配、制备工艺技术,抗感染药物缓释给药系统体内ADME过程及其与细菌耐药性产生速率与强度的关系,并据此制定合理的给药方案;探讨药物首过效应产生的机制和条件。又如加强中草药制剂在家禽方面应用的前景研究、制剂的剂型(微囊剂、气雾剂、靶向给药系统)研究、现代药理研究、新型辅料研究等,应当更能适应现代养禽业的需要。
  (1)禽用药物散剂
  指含有一种或数种药物制成的粉末状制剂,主要适用于群养给药。禽用散剂有两种:饲料药物添加剂(主药口服的吸收性)和饮水给药添加剂(主药与基质的溶解性及溶解后的稳定性)。混合是制备散剂尤其是复方散剂的重要过程。混合的均匀与否,关系到散剂的外观和疗效。散剂应干燥、疏松、混合均匀,色泽一致;散剂应密闭保存;含挥发性药品的散剂、非常易吸湿药品的散剂,应密封保存。散剂药物粉末混合的均匀程度与各成分的相对密度、比例量和混合时间有关。散剂制备的技术核心是:主药性质的判定、基质的选择、辅剂的添加、混合方法和混合时间等。
  (2)丹剂
  丹剂是药物与赋形剂制成的圆球状内服的固体制剂,具有剂量准确、使用方便等特点,主要适用于散养禽群的口服给药。按赋形剂和制法的不同,可分为蜜丹、糊丹、蜡丹、水丹。丹剂的技术核心是:主药易受胃酸或胃酶的破坏、赋形剂不影响主药的疗效、无副作用。有一定的粘着力、有适宜的崩解度、贮存期间不变质、不干、不软化。
  (3)溶液制剂
  禽用药物的溶液制剂分为内服溶液剂(主要适用于群养家禽兑水、拌料或直接口服投药)和外用溶液剂(主要适用于群养家禽环境消毒、饮水消毒、器具消毒)。技术要素:超强稳定性、超强溶解性、浓度均匀性、低刺激性。可根据药物性质、生产与临床要求添加适宜的助溶剂、抗氧剂、着色剂、芳香剂、稳定剂等。
  (4)喷雾剂
  药物的水溶液或其他溶剂的溶液,装于塑料喷雾器内,借助机械压力,将溶液以雾状喷出器外,达到用药目的。喷雾剂主要用于呼吸道或粘膜的给药,也用于对空气、空间的消毒。喷雾剂应无刺激性,有良好的透气性。喷雾剂是目前禽用药品的新型药品。
  (5)颗粒剂
  药物与适宜的辅料制成干燥的、颗粒状的内服制剂。颗粒剂分为可溶性颗粒剂、混悬颗粒剂、泡腾颗粒剂3类。禽用药品的颗粒剂主要有可溶性粒剂和泡腾性颗粒剂。对具有不良臭味、剂量较大的药物,可加赋形剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等。
  3 家禽药物的临床应用方向
  凡是能够用于诊断、预防、治疗家禽疾病或调节家禽的生长发育和生产性能的物质,统称为禽药。禽用药品的研究应以生物药品(疫苗、抗体、干扰素、诊断液)、微生态制剂、化学药品和中草药制剂为主,重点研究生物药品对病原微生物的作用;对家禽生长和生产性能的影响;对禽产品和养殖环境的影响。尤其是中国加入WTO和国内人民生活水平的提高,对家禽和禽产品提出了更高的质量要求,现代养禽的主要目的是:确保家禽健康;确保人类健康;确保禽及禽产品优质。家禽药物理应围绕这个目的进行研究、生产、经营和使用。
  四 结语
  家禽药物学的建立是为成功从事家禽养殖、确保人类健康和人们生活水平提高而具有十分重要意义的一门综合性基础科学,实乃应势、应时之需。建立家禽药物学应主要包括药理学、药代动力学、药物毒理学、药效学、药物制剂学、药物应用学,必须建立一套实用于家禽养殖全过程和最终养殖目的的家禽药物学研究、生产、应用、教育和管理体系。家禽药物学的建立必须由药学专家牵头,养禽学专家、禽病学专家等多学科共同参与、禽药物学的理论、技术和方法的学科体系。解决的重点应当是:改变观念,明确家禽药物学研究和建立的重要意义;多渠道筹措研究资金,组建有力的研究班子;加强禽药研发人才的培养,改善实验条件,完善学科体系;明确家禽药物学研究的重点领域和专项课题,基础理论研究和应用研究并重,尤其是科学评价家禽药物的疗效与毒性、药物的代谢与分布、药物的作用机制以及新型禽药的创制。

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