中国兽医寄生虫病 长期以来,防治动物寄生虫病的主要手段是药物,而药物的普通剂型(口服用的散剂、片剂、注射剂、洗浴、喷洒用的液体制剂等)仅能一次性地杀死正在寄生的虫体,而无预防寄生虫感染作用,在大规模养殖条件下,大量动物用药又需耗费大量人力,为提高防治效果,节省人力和药物,制药与寄生虫学科技人员研究出了多种特殊剂型,近10多年来研制工作发展较快,目前已具长效、透皮吸收、舐食及具引诱调味等4类不同功能的制剂。 1 长效制剂 这类制剂主要具有较长时间预防寄生虫感染作用,某些种类制剂能在家畜体内自动按时释放治疗剂量药物,可以大量节省人力。根据给药途径又可分口服和皮下埋植两类大丸剂和注射缓释剂等。 1.1 反刍动物口服瘤胃释放剂 这类制剂大都是较大丸剂,可分普通缓释剂和控释剂,普通缓释剂是一次投服药丸后在瘤胃中连续不断释放药,开始放药量大,随着时间推移,药丸变小,放药量越来越少。控释剂又分连续放药型和脉冲放药型2种类型,前者几乎在很长日期内连续等量释放药,使动物胃肠中的药物浓度维持在几乎相同的水平,而脉冲释放型则每间隔一定天数(多为2周左右)释放一次驱虫剂量的药,一般可放6次以上。因此前者主要作为预防动物感染寄生虫用,后者为定期自动驱虫用。 1.1.1 制作原理和方法 国内报导的普通缓释剂只有一种,称为缓释金属药弹,系用驱虫药、金属粉末、粘合剂和润滑剂用强力冲压成一定大小的丸。粘合剂可用羧甲基纤维素钠、羧甲基右旋糖酐钠、微晶纤维素、阿拉伯胶浆或糖粉,润滑剂可用石腊油等矿物油,金属粉可用铁粉、铜粉等,以铁粉为好,金属粉可使药丸达到一定的比重,使药丸能沉留于瘤胃中,不致被动物反刍出来,一般比重达2.5左右即可。强力冲压成药丸可用药物压丸机,药丸模型可另加工, 冲压出半球形或球形药丸,制备较大药丸时可先制成2个半球形药丸,再粘合成更大丸,药丸在瘤胃中放药速度主要靠各制药成分比例和药丸压紧程度决定。连续释放型控释剂则由外壳、药丸、推动装置和固定装置四个部份构成。外壳分别由塑料或不锈钢两种材料制成,后者因比重大,又可兼作固定装置用,目前国内仅有塑料外壳,这种外壳形.如塑料离心管,一端封闭或留有小孔,孔为便于空气进入,未批量生产时往往用塑料注射器外管或离心管代替,羊用5~10mL管,牛用20mL管。推动装置一般用弹簧,将其压紧于管封闭端内,而将药丸放于管开口端,这样靠弹簧的弹性,可将药丸始终推于开口处,从而一直与瘤胃液接触,不断让药溶解于瘤胃中。为了阻止药丸被弹出管外,于管开口处紧盖一个具大孔的塑料盖,或在管口内横向插一根金属丝。药丸由驱虫药和基质构成,系由两者混匀后制成圆柱形丸,直径稍小于外壳内径;基质主要由2类试剂组成,一是易溶于胃液的,如聚乙二醇6000-10000,另一是不易溶于胃液的,如高级醇(十六醇或十八醇)或高级脂肪酸(软脂酸或硬脂酸)或石蜡等蜡类,其中以十八醇多用,因为它是一般药物片剂中常用的辅料。这些可作为基质的试剂具有几个共同性质:即相互间与药物间在固体和液体状态下都不会起化学反应和改变它们的性质,熔点在50~80℃之间,对动物无害。药物和基质混合方法如下:先将基质加热熔解,待冷到80℃左右将驱虫药倒入,充分混匀,倒入较外壳内径稍小的圆形不锈钢管或铜管中,冷却后切成所需长度即可。固定装置是防止动物反刍时将药吐出,一般用二根小塑料片在壳外与壳呈锐角状态下一头粘于壳上即成(图1),也可在外壳内封闭端与弹簧间加一小块比重较大的金属,使整个丸比重达2以上,利用重力将控释丸沉于瘤胃中,待药释放完后,控释丸比重下降后才可能被动物反刍出来(图2)。为了药丸坚固与美观,可加入少量润滑剂吐温-80和液体石腊。脉冲释放型控释剂所用试剂与连续释放型相同,仅制法不同。先将驱虫药与基质分别冲压成圆形片状,圆片直径略小于外壳内径,药片的厚度以能包含一次驱虫量的药为宜,基质片的厚度以控制在2周始能被胃液溶解为宜,安装时药片与基质片相间放入,最内近弹簧处先放置一药片,以后再放入基质一片,再放药一片,一般放6片药,可在瘤胃中每隔半个月左右释放药一片,释放完药需3个月。 控释剂释放药的速度由3个因素共同决定,一是基质配方,易溶和不易溶解的二种试剂按适当比例混合则可达到所需速度,二是弹簧弹力大小,一般弹簧应在展开时长于壳的长度,三是外壳开口端孔的大小,在试制过程中需通过试验,确定上述三个因素,找出合适的数据。连续释放丸释放的药物浓度应能杀死动物刚吃入的幼虫为宜,脉冲释放丸每次释放的药应能杀死成虫为宜。国外除有上述装置的控释剂外,还有其他机械装置和电子装置的控释剂,有的推动装置是靠胃液进入丸的后部使丸中特殊物质膨胀而推动药物从管口放药的。这类材料装置因造价太高,目前国内尚无生产。 1.1.2 效果 与普通剂型相比,上述3种口服瘤胃长效大丸剂各有其特殊功能。连续释放控释丸可以较长期预防牛、羊等反刍动物感染寄生虫,一般达3个月以上,使用得当,不会使寄生虫产生抗药性,即在给该丸的同时给动物一次驱虫剂量的普通剂型驱虫药,以驱尽体内成虫,同时对于体重较大的动物需给2个以上的丸剂。笔者连续使用二年,不仅可以使羊不受寄生虫侵害,且牧地也得到净化,新生或新引入的无虫羊很少受到寄生虫感染,明显提高了养羊业的经济效益。脉冲释放控释丸可节省人力,使每间隔一定天数多次自动给药,当虫侵袭入动物体内不久即被驱杀,也能较好地保护家畜的健康。普通缓释丸在初用时预防寄生虫感染效果较好,但要避免虫产生抗药性比较困难,因为随后较长时间动物胃肠中药物处于低浓度状态,如能相隔一定天数、再次投丸,以防止动物胃肠中出现药物低浓度情况,才能避免寄生虫产生抗药性。 1.2 皮下埋植缓释丸 这类丸剂也较大,用时埋植于动物皮下,它可长期不断释放药物,达到预防寄生虫感染作用,由于给药时比口服难,因此一般用于单胃动物。 1.2.1 制作原理和使用方法 这类丸剂制作的基本原理是将药与一些特选化学试剂相混合制成大丸或将药置入能降解和释药的物质为材料制成的囊中,使驱虫药在动物皮下长期缓慢地被动物吸收,从而达到预防寄生虫被感染。特选的化学试剂应具有对动物组织无害,被动物组织溶解吸收缓慢的固体试剂。制囊的材料也应是对动物组织无害且随其在动物皮下降解而缓慢长期释放药的物质。国内报道已用于防治寄生虫的这类丸剂是一种硅橡胶囊,驱虫药能在胶囊壁内扩散,囊壁又能在动物组织内被降解同时释放药物,而降解释药比较慢,可达1年以上,1个540mg重的胶囊包衣在犬皮下埋植7个月被降解吸收仅44%,包衣最终会被动物吸收。犬用丸直径6mm,长35mm。埋植丸剂时须选取皮肤不张紧的部位,如犬可选在后腹部,先切开皮肤,用一内径比丸稍大的金属管插入一定深度(如犬切口选在后腹部前侧方,管向后插入10cm左右),缓释丸从管中投入皮下,再将皮肤缝合消毒即可。 1.2.2 效果 目前国内制造的这种丸剂可连续放药7个月以上,可预防寄生虫感染达7个月。 1.3 抗寄生虫注射缓释剂 1.3.1 制作原理 先选取载体,再将载体制成包裹驱杀虫药的稳定微粒悬液,当这种悬液被注射入动物皮下或肌肉以后,微粒将长期不断地释放药物。用作载体的条件如下:第一制成的含药微粒载药量大,以大于30%为好。包封率高,以大于80%为好(包封率是实际测定的每微粒中药量为理论上平均每微粒中药量的百分比)。第二既可生物降解,又可在动物体内滞留时间长。第三最好微粒悬液能冷冻干燥并在溶液中重新分散后不凝集。第四载体及其降解产物对动物无害,载体也不与药物起化学反应。目前已采用的载体多为聚合物,计有聚乳酸和聚乙烯醇、乳酸乙醇酸聚合物、聚乙酸内酯及其聚合物、脂质体、壳聚糖、β-环糊精、油及油佐剂等。制备时一般先使驱虫药和载体均匀分散于液体试剂中,经搅拌或旋转、研磨,使两者充分乳化,形成载体包裹药物的微粒。如油悬剂,系用药物溶液和油类按一定比例(7∶3或6∶4)进行乳化,也可用乳化机进行,一般乳化10~15分钟,形成大小0.2~4μm的微粒,如要限定大小,可再经滤膜滤过(如限定0.4μm以下,可用0.4~0.45μm滤膜滤过),再经流动性测定(可用注射器抽吸,无粘度感为好,或用1mL吸管垂直流,所需时间短为好)。包封率和载药量测定。稳定性测定(可用3000r/min离心15分钟不分层和在4℃中静置半年不分层为好)。又如用β-环糊精作载体时,可用它的饱和溶液与药充分搅拌,形成载体微粒包裹药物的悬液,再经滤膜过滤,形成所需大小的微粒悬液,经稳定性、粘稠度、包封率、载药量测定,结果良好即可。β-环糊精是一类寡聚糖,分子中间有疏水性空隙,多种药物可被包含在空隙中形成包接物。 1.3.2 效果 抗寄生虫缓释剂注射入动物体内后,不断释放药物,可以达到预防寄生虫感染。目前国内制成的注射缓释剂可预防感染达1个多月;有些药 物的普通注射剂就能预防感染达2个月,再制成缓释注射剂则可预防感染达3~4个月,如咪唑苯脲缓释剂预防巴贝斯虫感染。注射缓释剂对有些寄生虫病也能达到治疗作用,如对虫体外形成包裹的内寄生虫,普通剂型为进入动物体内后因消除迅速而进入包膜的药量尚未达到驱杀虫程度时,动物体内药已排泄完了,而用缓释剂则可延长虫体接触药物的时间从而达到驱杀虫的剂量。注射缓释剂能用于反刍动物和单胃动物,使用方便,其中用脂质体作载体的微粒又具靶向功能,可将药物集中于网状内皮巨噬系统,对寄生于这类细胞内的寄生虫因微粒载药集中到这些细胞而发挥较大驱杀虫作用,可节省用药量并比普通剂型毒副反应低。 2 透皮吸收剂 透皮吸收剂是使抗寄生虫药物通过皮肤或粘膜吸收,进入血液循环,再分布到宿主全身与寄生虫接触。 2.1 制作原理和使用方法 皮肤本身能少量吸收药物,一般达不到驱杀体内和体外其他部位寄生虫的作用,透皮吸收剂系加入促进药物渗透吸收的促进剂而使药物能够较多吸收入皮肤而转入血液中。渗透促进剂有:氮酮、二甲亚砜、阿佐明、乙酸乙酯、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、异丙醇、四氯糖醇、尿素等,其中以氮酮作用较强。某些碱性试剂因可破坏皮肤角蛋白,也能促进吸收。目前的透皮吸收剂往往用几种促进剂混合使用,也起到互补作用,如用80%二甲亚砜和2%氮酮混合使用。为了保持更多的药物被吸收入宿主体内和延长药物释放时间,加入骨架贮药材料,即可以有较多药物保存于这些材料间,有如架中保存着的药比平板放置药量较多。如将药物混悬液封闭在硅酮聚合物的微室中形成药物贮存层,称之为微粒封闭型;又如将药物微粒分散在既能控制药物释放速度又可作粘合剂的基质中,称之为扩散基质控制,此外也可用可渗透膜制成膜渗透控制型制剂。此外,还可制成油/水型软膏制剂,以水包油基质比较好。 透皮吸收剂使用时可根据吸收药量的速度等状况使用不同方法给药,从而出现了不同的名称,归纳起来有下列几种:一是擦剂,或称涂抹剂。二是浇注剂,有时也叫滴剂或浇泼剂。三是敷剂,也有称糊剂的。一般用于动物毛少或无毛之处,如猪耳外侧皮肤、犬大腿内侧及腹部皮肤,其中浇注剂则浇注于背部少毛或动物剪毛后毛短的地方。另有,四是喷雾剂,是将形成可雾化的微粒,用时喷入口腔、咽、喉等处,由于粘膜无角质层且表面含有粘蛋白的粘液,能把雾化微粒很好地吸附在粘膜上,进而被具多孔的类脂质膜口腔粘膜迅速吸收,发挥其杀虫作用。 2.2 效果 透皮吸收剂具有如下优点:第1使用方便,节省人力,特别对于人难于接触的动物较口服、注射的普通剂型容易使用,也可避免注射引起动物疼痛或捉拿动物可能发生的应激反应。第2药物渗透吸收入动物体内时不像口服药那样要先通过肝脏,不受肝脏屏障破坏,药量少即可发挥驱杀虫作用。第3皮肤角质层因有贮存作用,可使血药浓度曲线保持平稳,不似口服或注射给药会出现浓度峰谷现象。 3 具引诱和调味作用的口服制剂 这类制剂目前是一类特殊的散剂,具宿主动物爱闻的气味和爱吃的口味,并含杀寄生虫药的制剂。 3.1 制作原理 将具宿主动物喜闻气味的和喜食口味的引诱调味剂和少量饲料与药粉充分混匀,掩盖了原药可能有的不良气味或不好的口味,结果便能使动物迅速全部主动吃完驱杀虫药。不同种类的动物有不同的嗅觉和味觉喜好,制造药剂时应加入不同的引诱调味剂,如仔猪喜牛奶、柠檬、巧克力等气味,肥育猪则爱草霉、橘香气味,犊牛则爱奶香、橘香气味、肉牛奶牛喜好茴香等气味,狗爱肉香味,猫爱鱼腥味。味觉则猪牛爱甜味、酸味,一般家畜也爱 甜味。引诱调味剂有专门的公司生产销售,目前国内嗅觉香味剂有奶香型、玉米香型、饼干香型、鱼腥香型等,其原料分别有乳酸丁酯、柠檬油酪酸、乳酸乙酯、香兰素等化学合成香料;而味觉调味剂分别用糖精、低碳糖、甘草制成,酸味剂由甲酸钙、柠檬酸、延胡索酸和琥珀酸等制成。制药剂时的用量也可参考生产引诱调味剂的公司推荐用量。其中油类香味剂往往用喷雾方法喷洒在药与饲料混匀物中。 3.2 效果 这种制剂最突出的优点是给药方便,特别对于气味和适口性差的药,宿主动物往往不肯吃,制成这种制剂后,动物比饲料还爱吃,不论空腹和饱食草料后动物都能迅速吃完药。同时在大量动物投药时明显节省人力和时间,很适用于规模化养殖条件下采用。 4 舔食剂 这类制剂目前应用得较少。其制作的基本原理是利用动物爱舔一定量食盐的特点,用食盐、粘合剂等作为辅料与药一并制成药饼,挂于畜舍内,在动物自由舔食食盐时同时吃入药,达到驱虫效果。试验证明一种丙硫咪唑、阿维菌素、食盐、粘合剂合并制成的舔食剂给羊舔食3天,羊吃入的药量与该药混悬剂灌服药量相近,驱杀我国常见羊消化道蠕虫和体表虱、螨效果相近。 该类制剂也是投药方便,节省人力为其优点,亦可避免人工给药因捉动物、保定可能引起的应激反应,是一种给药很安全的药物剂型。 综上所述,用于驱杀动物寄生虫药物的特殊剂型均有各自特殊功能,可以提高药物防治效果、节省人力、便利给药,为满足各种防治工作的不同需要,人们还会创造出其他剂型。上述大部分剂型的制造工艺并不复杂,目前研制一种全新驱杀虫药需大量资金和时间,寄生虫病预防苗的研究难度又很大,因此创制些新的剂型以提高已有药物的防治效果,确是事半功倍的好途径。
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