中药现代制剂的研发选题

　　由卫生部、国家药品监督管理局共编订出三辑《中药新药临床研究指导原则》，共计收列221个病证。可以说，中医药治疗常见病、多发病，包括不少疑难病证已有了指导原则，对尚未包括的其他病证也有了可遵循的原则精神。当决定开展中药现代制剂研发时，如何进行具体选题呢？首先要充分考虑本单位研发力量的实际状况，发挥优势，再根据当时疾病发生的流行病学统计情况，并预测到以后若干年发病的趋势，从常见病、多发病中的疑难病证里选题，经过认真分析国内外市场对药品需求的情况，综合利弊，扬长避短，主要以中药名方或名牌产品为基础，分期分批一个一个地慎重考察后再立题。这里关键是要选定欲防治的病证，并进一步明确具体证型（含病种）。例如，笔者研制成功的清开灵注射液，是以名牌中成药安宫牛黄丸为基础，其主治病证为身热烦躁、神昏谵语、抽搐惊厥等症，符合中医所讲风温肺热病中热陷心包证和痰热壅肺证（含急性肺炎等病种），亦符合中风病中痰热内闭心窍证（含脑血栓和脑溢血等病种）。再如，笔者正在深入研究的心脉灵注射液，是以《伤寒论》中四逆汤类方剂为基础，其主治病证为手足厥冷、恶寒脉数、下痢忽止或吐已下断、汗出而厥、四肢拘急不解、脉微欲绝等症，符合中医所讲厥脱病证中阳气暴脱证及气阴耗脱证（含心源性休克等病种），亦符合胸痹证中阳气虚衰证及气阴两虚证（含冠心病心绞痛等病种）。以上两大类病证属中医学临证中的实热闭证与虚寒脱证的范畴，是当代世界医药学中重点防治的危急重病，笔者已在大量临床实践和多种药效学试验研究中得到了满意的结果。还有如近年来笔者研发出的痰热清注射液，是以双黄连注射液为基础，针对原注射液在治疗急性热病中存在"病重药轻"之不足，也为克服原注射液制备工艺粗放、不良反应较严重等缺欠。笔者选此课题，等于双黄连注射液的二次开发。经国家药品监督管理局批准，现已作完三期临床试验，治疗风温肺热病痰热阻肺证（急性肺炎与急性支气管炎）680例，结果表明痰热清注射液的疗效明显优于双黄连注射液，且尚未发现有不良反应。总之，中药现代制剂研发选题要准、要高、要巧，结合设计尽量选立中药复方二类制剂的"大品种"。

　　中药现代制剂的研发设计

　　中药现代制剂的研发设计应与选题紧密结合。当前，中药新药（制剂）研发工作中盲目选题，尤其是不进行全面系统地设计的现象相当严重。从中药新药（制剂）审评中发现，申报资料需要修改或补充资料的品种竟达90%以上，有的实验还需要重做或补做，甚至大部分研究工作要返工，造成了人力、物力、财力的大量浪费。因此，在新中成药研发实验工作之前，应按照国家药品监督管理局颁布的《中药新药研制技术要求》，进行整体设计。为此，笔者提出了中药现代制剂研发设计的八字纲领，即"理、法、方、药，剂、工、质、效"，现论述于下。

　　一、"理"与"法"

　　"理"系指中医以治疗某类病症为目标，经过诊断找出其病因，分析其病机，进而确定为某种病证并确认出某个或某几个证型（含病种）。如前所述，《中药新药临床研究指导原则》三辑共收录221种病证，可视为当代中医确定病证、确认证型的规范?quot;法"系指针对某种病证中某个证型或某几个证型设立的中医治疗法则，也是所研发的中药现代制剂的功能。例如，清开灵注射液的功能是清热解毒、镇静安神、豁痰开窍；心脉灵注射液的功能是回阳救逆、益阴生脉；痰热清注射液的功能是清热解毒、化痰镇惊。"法"是根据医理所诊断出的病证而立，其原则是"寒者热之、热者寒之"、"虚者补之、实者泻之"等对立统一的关系。因此，设计某种中药现代制剂时一定要针对性强，即应明确欲治疗的病证及证型（含病种），治疗法则必须要准确严谨，这样才能有目的地组方谴药。

　　二、"方"与"药"

　　"方"系指处方，"药"系指药料（包括主药与辅料）?quot;方"、"药"是中药赖以治疗疾病的核心，在"方"、"药"设计时，应根据"理"、"法"确定的治疗法则进行组方谴药，既要遵从中医药理论与经验，又要考虑吸取现代医药学研究成果，最好以中药现代饮片形式组成处方，若以中药传统饮片形式组方，亦应尽量做到依证随方确认各药味中主要有效成分或有效部位。例如清开灵注射液处方中用猪去氧胆酸和牛胆酸、黄芩苷等中药现代饮片入药；心脉灵注射液处方中用人参总皂甙、干姜挥发油等中药现代饮片入药。当前一般研发中药制剂的处方是以传统饮片入药，少数新品种的处方是以现代饮片入药。今后尤其?quot;现代中药产业化专项"研发的大品种的处方应要求以现代饮片入药，这样可使中药制剂的研制水平向现代化跨越一大步，这也是中药现代化的一个重要标志。

　　三、"剂"与"工"

　　"剂"系指研制的中药现代制剂应制成的剂型。对剂型的选择，古人早有精辟的论述。《神农本草经》中记载："药性有宜丸者、宜散者、宜水煎者、宜酒渍者、宜煎膏者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越" 。这是药物剂型选择的总原则。总而言之，选择或创制药物剂型，既要适应药物的性质，又要满足临床的用药要求，还要结合生产等因素进行全面考虑，力求使研制出的新中成药剂型符合"三小（服用剂量小、产生毒性小、副作用小）"、"三效（高效、速效或长效）"、"五方便（生产方便、储存方便、运输方便、携带方便、服用方便）"的标准。
"工"系指制备工艺，通常称为制法。此项工作是中药现代制剂设计与研制的主体，原则上应按《中药新药制备工艺研究的技术要求》设计。应当认识到，中药传统剂型的制法其本质是以提取工艺为主流，如汤、饮、酒、露，内服膏（膏汁）、外用膏（油膏、黑膏药等）、胶、丹等，均是经提取或合成后制备成型的。即使是丸、散等剂型中亦有相当部分是先提取而后成型的品种。因此，所谓中药制剂服用"全成?quot;的提法是欠缺科学根据的。在设计和研制中药现代制剂的制备工艺时，既要继承中药传统剂型的制法经验，又要根据药料质地和主要有效成分的理化性质，结合剂型对制备工艺的要求，尽量采用先进的现代科学技术和设备。要先设计和研制"中药现代饮片"，而后再设计和研制"中药现代制剂"，并要应用性能良好的优质溶剂和辅料，制定出合理的工艺路线、工艺步骤、工艺条件，才能研发出质量高、疗效好的中药现代制剂来。

　　四、"质"与"效"

　　"质"系指质量标准，亦包括稳定性，这是衡量中药现代饮片和中药现代制剂（含新中成药）的质量高低好坏的尺度。传统中药饮片和中成药的可贵经验之一，就是非常重视质量。从药材的选购，到依方要求进行加工炮制，最后配制等各道工序均重视质量。目前，大部分中药饮片和部分中成药质量低劣，既未遵从古训，也未按管理标准生产销售，这种现象必须克服。在设计和研制中药现代饮片和中药现代制剂的质量标准和稳定性时，应按国家药品监督管理局发布的《中药新药质量标准研究技术要求》，再结合具体品种设计和建立质量标准，并考察其稳定性，应根据处方、剂型，尤其是应与制备工艺密切配合，除按《中国药典》规定的项目建立一般标准外，还应建立该品种中所含主要有效成分的含量测定方法与标准，对次要的有效成分可建立定性方法（TCL为主）与指标，必要时还应建立指纹图谱的方法与标准。另外，除要试验该品种的一般稳定性外，特别应对所含不稳定有效成分进行稳定性实验研究，以保证研制出的中药新药优质稳定。
　　"效"则包括两重含义，其一是药效和安全性；其二是临床疗效。药效学的实验应遵从国家药品监督管理局发布的《中药新药药理毒理研究的技术要求》原则进行设计与研究，包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等内容。中药现代饮片和中药现代制剂的药效学设计与研究，应以中医药理论为指导，运用现代药理学方法，设计出具有中医药特点的实验方案，根据新药的功能与主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，对新药的有效性提供科学的评价依据。中药现代饮片和新中成药的毒理学设计与研究，包括动物的急性毒性、长期毒性和特殊毒性等实验设计与研究，其目的是对新药的安全性提供科学的评价依据。中药现代饮片和中药现代制剂的临床疗效是其研发的最终目的，因此，在设计和验证时更要做到科学、规范。国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究的技术要求》将临床试验分为四期，并分别提出了有关要求，另外还出台了《药品临床试验管理规范》（GCP），中药新药的选题设计者、研制开发者，尤其是临床试验研究的设计者与验证者应严格遵照执行。在此应指出的是，选题设计关键是能否准确地选择病证及证型，一般应明确选定1种病证中1-2个证型为好，切忌对证过宽或仅有西医病种而无中医病证的做法。