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药现代制剂研发的选题与设计

零零社区网友  2006-02-09  互联网

中药现代制剂的研发选题

  由卫生部、国家药品监督管理局共编订出三辑《中药新药临床研究指导原则》,共计收列221个病证。可以说,中医药治疗常见病、多发病,包括不少疑难病证已有了指导原则,对尚未包括的其他病证也有了可遵循的原则精神。当决定开展中药现代制剂研发时,如何进行具体选题呢?首先要充分考虑本单位研发力量的实际状况,发挥优势,再根据当时疾病发生的流行病学统计情况,并预测到以后若干年发病的趋势,从常见病、多发病中的疑难病证里选题,经过认真分析国内外市场对药品需求的情况,综合利弊,扬长避短,主要以中药名方或名牌产品为基础,分期分批一个一个地慎重考察后再立题。这里关键是要选定欲防治的病证,并进一步明确具体证型(含病种)。例如,笔者研制成功的清开灵注射液,是以名牌中成药安宫牛黄丸为基础,其主治病证为身热烦躁、神昏谵语、抽搐惊厥等症,符合中医所讲风温肺热病中热陷心包证和痰热壅肺证(含急性肺炎等病种),亦符合中风病中痰热内闭心窍证(含脑血栓和脑溢血等病种)。再如,笔者正在深入研究的心脉灵注射液,是以《伤寒论》中四逆汤类方剂为基础,其主治病证为手足厥冷、恶寒脉数、下痢忽止或吐已下断、汗出而厥、四肢拘急不解、脉微欲绝等症,符合中医所讲厥脱病证中阳气暴脱证及气阴耗脱证(含心源性休克等病种),亦符合胸痹证中阳气虚衰证及气阴两虚证(含冠心病心绞痛等病种)。以上两大类病证属中医学临证中的实热闭证与虚寒脱证的范畴,是当代世界医药学中重点防治的危急重病,笔者已在大量临床实践和多种药效学试验研究中得到了满意的结果。还有如近年来笔者研发出的痰热清注射液,是以双黄连注射液为基础,针对原注射液在治疗急性热病中存在"病重药轻"之不足,也为克服原注射液制备工艺粗放、不良反应较严重等缺欠。笔者选此课题,等于双黄连注射液的二次开发。经国家药品监督管理局批准,现已作完三期临床试验,治疗风温肺热病痰热阻肺证(急性肺炎与急性支气管炎)680例,结果表明痰热清注射液的疗效明显优于双黄连注射液,且尚未发现有不良反应。总之,中药现代制剂研发选题要准、要高、要巧,结合设计尽量选立中药复方二类制剂的"大品种"。

  中药现代制剂的研发设计

  中药现代制剂的研发设计应与选题紧密结合。当前,中药新药(制剂)研发工作中盲目选题,尤其是不进行全面系统地设计的现象相当严重。从中药新药(制剂)审评中发现,申报资料需要修改或补充资料的品种竟达90%以上,有的实验还需要重做或补做,甚至大部分研究工作要返工,造成了人力、物力、财力的大量浪费。因此,在新中成药研发实验工作之前,应按照国家药品监督管理局颁布的《中药新药研制技术要求》,进行整体设计。为此,笔者提出了中药现代制剂研发设计的八字纲领,即"理、法、方、药,剂、工、质、效",现论述于下。

  一、"理"与"法"

  "理"系指中医以治疗某类病症为目标,经过诊断找出其病因,分析其病机,进而确定为某种病证并确认出某个或某几个证型(含病种)。如前所述,《中药新药临床研究指导原则》三辑共收录221种病证,可视为当代中医确定病证、确认证型的规范?quot;法"系指针对某种病证中某个证型或某几个证型设立的中医治疗法则,也是所研发的中药现代制剂的功能。例如,清开灵注射液的功能是清热解毒、镇静安神、豁痰开窍;心脉灵注射液的功能是回阳救逆、益阴生脉;痰热清注射液的功能是清热解毒、化痰镇惊。"法"是根据医理所诊断出的病证而立,其原则是"寒者热之、热者寒之"、"虚者补之、实者泻之"等对立统一的关系。因此,设计某种中药现代制剂时一定要针对性强,即应明确欲治疗的病证及证型(含病种),治疗法则必须要准确严谨,这样才能有目的地组方谴药。

  二、"方"与"药"

  "方"系指处方,"药"系指药料(包括主药与辅料)?quot;方"、"药"是中药赖以治疗疾病的核心,在"方"、"药"设计时,应根据"理"、"法"确定的治疗法则进行组方谴药,既要遵从中医药理论与经验,又要考虑吸取现代医药学研究成果,最好以中药现代饮片形式组成处方,若以中药传统饮片形式组方,亦应尽量做到依证随方确认各药味中主要有效成分或有效部位。例如清开灵注射液处方中用猪去氧胆酸和牛胆酸、黄芩苷等中药现代饮片入药;心脉灵注射液处方中用人参总皂甙、干姜挥发油等中药现代饮片入药。当前一般研发中药制剂的处方是以传统饮片入药,少数新品种的处方是以现代饮片入药。今后尤其?quot;现代中药产业化专项"研发的大品种的处方应要求以现代饮片入药,这样可使中药制剂的研制水平向现代化跨越一大步,这也是中药现代化的一个重要标志。

  三、"剂"与"工"

  "剂"系指研制的中药现代制剂应制成的剂型。对剂型的选择,古人早有精辟的论述。《神农本草经》中记载:"药性有宜丸者、宜散者、宜水煎者、宜酒渍者、宜煎膏者,亦有一物兼宜者,亦有不可入汤酒者,并随药性,不得违越" 。这是药物剂型选择的总原则。总而言之,选择或创制药物剂型,既要适应药物的性质,又要满足临床的用药要求,还要结合生产等因素进行全面考虑,力求使研制出的新中成药剂型符合"三小(服用剂量小、产生毒性小、副作用小)"、"三效(高效、速效或长效)"、"五方便(生产方便、储存方便、运输方便、携带方便、服用方便)"的标准。
"工"系指制备工艺,通常称为制法。此项工作是中药现代制剂设计与研制的主体,原则上应按《中药新药制备工艺研究的技术要求》设计。应当认识到,中药传统剂型的制法其本质是以提取工艺为主流,如汤、饮、酒、露,内服膏(膏汁)、外用膏(油膏、黑膏药等)、胶、丹等,均是经提取或合成后制备成型的。即使是丸、散等剂型中亦有相当部分是先提取而后成型的品种。因此,所谓中药制剂服用"全成?quot;的提法是欠缺科学根据的。在设计和研制中药现代制剂的制备工艺时,既要继承中药传统剂型的制法经验,又要根据药料质地和主要有效成分的理化性质,结合剂型对制备工艺的要求,尽量采用先进的现代科学技术和设备。要先设计和研制"中药现代饮片",而后再设计和研制"中药现代制剂",并要应用性能良好的优质溶剂和辅料,制定出合理的工艺路线、工艺步骤、工艺条件,才能研发出质量高、疗效好的中药现代制剂来。

  四、"质"与"效"

  "质"系指质量标准,亦包括稳定性,这是衡量中药现代饮片和中药现代制剂(含新中成药)的质量高低好坏的尺度。传统中药饮片和中成药的可贵经验之一,就是非常重视质量。从药材的选购,到依方要求进行加工炮制,最后配制等各道工序均重视质量。目前,大部分中药饮片和部分中成药质量低劣,既未遵从古训,也未按管理标准生产销售,这种现象必须克服。在设计和研制中药现代饮片和中药现代制剂的质量标准和稳定性时,应按国家药品监督管理局发布的《中药新药质量标准研究技术要求》,再结合具体品种设计和建立质量标准,并考察其稳定性,应根据处方、剂型,尤其是应与制备工艺密切配合,除按《中国药典》规定的项目建立一般标准外,还应建立该品种中所含主要有效成分的含量测定方法与标准,对次要的有效成分可建立定性方法(TCL为主)与指标,必要时还应建立指纹图谱的方法与标准。另外,除要试验该品种的一般稳定性外,特别应对所含不稳定有效成分进行稳定性实验研究,以保证研制出的中药新药优质稳定。
  "效"则包括两重含义,其一是药效和安全性;其二是临床疗效。药效学的实验应遵从国家药品监督管理局发布的《中药新药药理毒理研究的技术要求》原则进行设计与研究,包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等内容。中药现代饮片和中药现代制剂的药效学设计与研究,应以中医药理论为指导,运用现代药理学方法,设计出具有中医药特点的实验方案,根据新药的功能与主治,选用或建立相应的动物模型和试验方法,对新药的有效性提供科学的评价依据。中药现代饮片和新中成药的毒理学设计与研究,包括动物的急性毒性、长期毒性和特殊毒性等实验设计与研究,其目的是对新药的安全性提供科学的评价依据。中药现代饮片和中药现代制剂的临床疗效是其研发的最终目的,因此,在设计和验证时更要做到科学、规范。国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究的技术要求》将临床试验分为四期,并分别提出了有关要求,另外还出台了《药品临床试验管理规范》(GCP),中药新药的选题设计者、研制开发者,尤其是临床试验研究的设计者与验证者应严格遵照执行。在此应指出的是,选题设计关键是能否准确地选择病证及证型,一般应明确选定1种病证中1-2个证型为好,切忌对证过宽或仅有西医病种而无中医病证的做法。

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